目的:口腔鳞状细胞癌(口腔鳞癌)是最常见的颌面部恶性肿瘤之一,具有易复发、常早期转移等特点。传统的治疗手段如手术治疗、化疗等疗效不佳,急需新的治疗手段。近年来,靶向肿瘤葡萄糖代谢疗法逐渐兴起,但肿瘤代谢的异质性导致不同患者对代谢抑制剂的敏感性存在差异,限制了靶向肿瘤葡萄糖代谢疗法的应用。据此,本研究旨在阐明口腔鳞癌间的葡萄糖代谢表型差异,揭示其葡萄糖代谢异质性的潜在分子机制,进而提出靶向葡萄糖代谢治疗口腔鳞癌的新策略,实现针对不同代谢类型患者的精准医疗。方法:基于公共数据库生物信息学分析、口腔鳞癌细胞系葡萄糖代谢关键酶检测及细胞能量分析、同位素示踪代谢流检测等实验,全面探究口腔鳞癌间的葡萄糖代谢表型差异并筛选出代谢表型不同的口腔鳞癌样本和细胞系。通过突变基因差异分析和全外显子测序筛选出可能调控口腔鳞癌葡萄糖代谢表型的关键基因:NSD1。通过体外的细胞实验和体内的裸鼠移植瘤模型,探究NSD1野生型、突变型口腔鳞癌对不同葡萄糖代谢抑制剂的敏感性差异。结果:口腔鳞癌间的葡萄糖代谢表型存在差异,根据其葡萄糖代谢表型可分为高线粒体呼吸和低线粒体呼吸两种亚型。NSD1基因突变状态影响口腔鳞癌的葡萄糖代谢表型,NSD1野生型口腔鳞癌线粒体呼吸较强,NSD1突变型口腔鳞癌线粒体呼吸较弱而糖酵解较强。NSD1野生型口腔鳞癌对线粒体呼吸抑制剂更敏感,而NSD1突变型口腔鳞癌则对糖酵解抑制剂更敏感。结论:NSD1是调控口腔鳞状细胞癌葡萄糖代谢表型的关键基因,NSD1野生型口腔鳞癌线粒体呼吸较强,而NSD1突变型口腔鳞癌糖酵解较强,可以根据口腔鳞癌患者NSD1基因突变状态选用葡萄糖代谢抑制剂,NSD1野生型患者宜选用线粒体呼吸抑制剂,NSD1突变型患者则适合糖酵解抑制剂,合理选用糖代谢抑制剂可以增强靶向葡萄糖代谢疗法疗效。
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